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Occhiali speciali con proiettore e schema dell'occhio con cellule gangliari modificate

Gli impianti retinici optogenetici ad alta risoluzione offrono una speranza concreta ai pazienti con cecità da degenerazione retinica: senza riparare i fotorecettori danneggiati, modificano geneticamente le cellule gangliari superstiti per renderle sensibili alla luce, poi le attivano tramite occhiali con fotocamera e proiettore miniaturizzato. LEGGI TUTTO L'ARTICOLO.


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Le malattie degenerative della retina e il meccanismo della cecità progressiva
La retinite pigmentosa è una famiglia di malattie genetiche degenerative che colpisce circa un milione e mezzo di persone nel mondo, caratterizzata dalla progressiva morte dei fotorecettori retinici, prima i bastoncelli responsabili della visione scotopica nelle condizioni di bassa luminosità e poi i coni deputati alla visione fotopica e alla percezione dei colori. Il processo inizia tipicamente in età giovanile con la perdita della visione periferica e notturna, e avanza nel corso di decenni verso la cecità centrale completa. Non esiste attualmente una terapia farmacologica capace di arrestare o invertire la degenerazione, e le terapie geniche mirate alle mutazioni specifiche che causano la malattia, pur promettenti, sono applicabili solo a un sottoinsieme di pazienti portatori di varianti genetiche conosciute. La degenerazione maculare legata all'età, che colpisce decine di milioni di persone nei Paesi sviluppati ed è la principale causa di cecità irreversibile negli ultrasessantenni, segue un meccanismo diverso ma conduce a conseguenze analoghe: la perdita progressiva dei fotorecettori nella regione maculare centrale della retina, l'area responsabile della visione ad alta risoluzione necessaria per leggere, riconoscere i volti e compiere qualunque attività che richieda discriminazione fine dei dettagli. In entrambe queste condizioni, e in altre malattie retiniche degenerative meno comuni, il problema fondamentale dal punto di vista della terapia è che una volta morti i fotorecettori, le cellule non si rigenerano. Il dato che rende possibile l'approccio optogenetico è che, nonostante la morte dei fotorecettori, il resto dell'architettura neurale della retina sopravvive a lungo in condizioni relativamente integre. Le cellule bipolari, che normalmente ricevono il segnale dai fotorecettori e lo trasmettono alle cellule gangliari, e le cellule gangliari stesse, i cui assoni formano il nervo ottico che porta l'informazione visiva al cervello, rimangono vitali per anni o decenni dopo che i fotorecettori sono andati perduti. Questa sopravvivenza differenziale è la finestra biologica che la terapia optogenetica intende sfruttare. L'optogenetica: dal laboratorio neuroscientistico alla clinica oftalmologica
L'optogenetica come disciplina scientifica nacque nei laboratori di neuroscienze ai primi anni Duemila, dove i ricercatori Karl Deisseroth dell'Università di Stanford e Edward Boyden del MIT svilupparono le tecniche per esprimere canalropdopsine, proteine sensibili alla luce di origine algale, in neuroni di mammifero, rendendo quei neuroni attivabili e silenziabili con impulsi luminosi di precise lunghezze d'onda. La channelrhodopsina-due, ChR2, estratta dall'alga verde unicellulare Chlamydomonas reinhardtii, si è rivelata il cavallo di battaglia di questa tecnologia: quando illuminata da luce blu intorno ai quattrocentosettanta nanometri, apre un canale ionico che depolarizza rapidamente la membrana cellulare, generando un potenziale d'azione. La trasposizione di questa tecnologia all'oftalmologia ha richiesto un decennio di perfezionamento. Il problema principale era la specificità del bersaglio cellulare: esprimere la channelrhodopsina nelle cellule gangliari retiniche significava introdurre il gene corrispondente selettivamente in quelle cellule, senza contaminare le popolazioni cellulari circostanti. La soluzione è stata trovata nei vettori virali adeno-associati, AAV, che dopo decenni di sviluppo in terapia genica hanno raggiunto un profilo di sicurezza accettabile per l'uso nell'occhio umano. Specifici sierotipi di AAV mostrano tropismo preferenziale per le cellule gangliari retiniche, il che significa che iniettati nello spazio vitreale dell'occhio, infettano selettivamente quelle cellule e vi depositano il gene terapeutico. Il primo caso clinico documentato di recupero di percezione visiva con approccio optogenetico fu pubblicato su Nature Medicine nel 2021 dal gruppo guidato da José-Alain Sahel dell'Università di Pittsburgh e dall'Istituto della Visione di Parigi, in collaborazione con la società GenSight Biologics. Il paziente, un uomo di quarantadue anni con retinite pigmentosa in stadio avanzato, aveva perso completamente la vista trenta anni prima. Dopo l'iniezione intravitreale del vettore AAV contenente il gene della channelrhodopsina ChrimsonR, e dopo un periodo di maturazione dell'espressione genica di circa cinque mesi, il paziente cominciò a distinguere oggetti bianchi su uno sfondo scuro quando indossava gli occhiali con il proiettore dedicato. Riusciva a localizzare un quaderno su un tavolo, a percepire il bordo di un attraversamento pedonale, a riconoscere la posizione di una tazza. Il sistema degli occhiali intelligenti e le prospettive di sviluppo clinico
Il componente hardware del sistema optogenetico è cruciale quanto quello biologico. Le channelrodopsine di prima generazione richiedevano intensità luminose molto elevate per essere attivate efficacemente, intensità incompatibili con la luce ambientale naturale. La soluzione è stata sviluppare occhiali dotati di una fotocamera che cattura l'immagine del campo visivo in tempo reale e di un proiettore a luce ambra intorno ai seicento nanometri, la lunghezza d'onda ottimale per la variante ChrimsonR, che proietta sul fondo oculare l'immagine acquisita dalla fotocamera amplificata e convertita nell'intensità e nella lunghezza d'onda appropriate. L'elaborazione dell'immagine avviene in un computer portatile collegato agli occhiali tramite cavi, in attesa di miniaturizzazioni che renderanno il sistema completamente indossabile. La risoluzione visiva ottenuta con i sistemi attuali è paragonabile a quella di una visione fortemente offuscata: sufficiente a distinguere forme, movimenti e contrasti marcati, ma non a leggere testo fine o a riconoscere espressioni facciali. Questo limite ha diverse origini. Le cellule gangliari non sono un surrogato perfetto dei coni maculari: la loro densità è inferiore, la loro distribuzione è diversa e la loro risposta alla luce, mediata dalla channelrhodopsina anziché dalla opsina endogena, ha una cinetica e una specificità spettrale diverse. Ricercatori di molti gruppi internazionali stanno lavorando a varianti di channelrhodopsina con sensibilità maggiore, a sistemi di proiezione ad alta risoluzione, e a metodi per esprimere selettivamente diversi tipi di opsine su diverse popolazioni cellulari, nell'ambito di restituire una qualche discriminazione cromatica. Gli studi clinici in corso in Europa e negli Stati Uniti coinvolgono decine di pazienti con diversi gradi di degenerazione retinica, e i dati preliminari suggeriscono che la risposta è variabile ma presente in una quota significativa dei soggetti trattati. La sicurezza del vettore AAV per iniezione intravitreale è considerata accettabile sulla base di anni di esperienza con terapie geniche retiniche per altre indicazioni, come la malattia di Leber. I ricercatori stimano che nel corso di questo decennio il perfezionamento tecnico del sistema potrebbe consentire di trattare in modo significativamente efficace anche stadi meno avanzati di degenerazione retinica, quando ancora un numero apprezzabile di cellule residue è disponibile per ricevere il transgene. L'optogenetica retinica è uno dei pochi esempi in medicina contemporanea di una tecnologia nata interamente dalla ricerca di base e trasferita alla clinica in meno di vent'anni, attraverso una catena di scoperte che ha collegato la biologia delle alghe verdi alla visione umana. Il risultato è un sistema di ripristino funzionale che non guarisce la malattia ma crea un nuovo canale sensoriale, e che ci ricorda che la creatività terapeutica spesso consiste nel trovare soluzioni diverse al problema piuttosto che correggere il problema originale.

 

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