Illustrazione scientifica di microglia cerebrale giovane che ripristina la funzione neuronale
Sostituire le cellule immunitarie cerebrali invecchiate con versioni giovani prodotte in laboratorio potrebbe invertire il declino cognitivo. I test su modelli murini mostrano risultati sorprendenti: riduzione dell'infiammazione e recupero della memoria. Una scoperta che apre nuove prospettive nella lotta contro l'Alzheimer. LEGGI TUTTO L'ARTICOLO
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La microglia: il sistema immunitario del cervello
Il cervello è un organo immunologicamente privilegiato: la barriera emato-encefalica lo isola dal sistema immunitario periferico, e la sua sorveglianza interna è affidata a una classe di cellule specializzate chiamate microglia. Costituendo circa il 10-15% di tutte le cellule cerebrali, le microglia sono i macrofagi residenti del sistema nervoso centrale: pattugliano costantemente il parenchima cerebrale, eliminano detriti cellulari, potano le sinapsi non utilizzate, combattono agenti patogeni e regolano l'infiammazione locale.
A differenza di quasi tutte le altre cellule immunitarie, che vengono continuamente rimpiazzate dal midollo osseo, le microglia si stabiliscono nel cervello durante lo sviluppo embrionale e vi rimangono per tutta la vita dell'organismo, rinnovandosi attraverso lente divisioni cellulari locali. Questa longevità ha un costo: con l'invecchiamento, le microglia accumulano danni molecolari, perdono la loro morfologia ramificata caratteristica e diventano cronicamente attivate in uno stato infiammatorio persistente detto "microglia senescente". Questo stato alterato è oggi considerato uno dei principali motori del decadimento cognitivo associato all'età e delle neuroinfiammazioni croniche caratteristiche dell'Alzheimer e del Parkinson.
Neuroinfiammazione e Alzheimer: il ruolo centrale della microglia senescente
Nell'ultimo decennio, il paradigma dominante sull'Alzheimer è cambiato radicalmente. Per lungo tempo la malattia è stata interpretata quasi esclusivamente come il risultato dell'accumulo di placche beta-amiloidi e grovigli neurofibrillari di proteina tau nei neuroni. Questo modello ha guidato decenni di ricerca farmacologica mirata alla clearance dell'amiloide, con risultati clinici nel complesso deludenti: diversi anticorpi monoclonali anti-amiloide hanno ridotto le placche senza migliorare significativamente la cognizione nei pazienti.
La svolta interpretativa è arrivata dagli studi genetici: l'analisi del genoma di migliaia di pazienti con Alzheimer ha identificato numerose varianti di rischio in geni espressi quasi esclusivamente nelle microglia, tra cui TREM2, CR1 e CD33. Questa scoperta ha spostato l'attenzione degli immunologi verso il ruolo attivo delle microglia nell'avvio e nel mantenimento del processo neurodegenerativo. La microglia senescente non solo fallisce nel rimuovere le placche amiloidi, ma secerne attivamente citochine pro-infiammatorie — come IL-1β, TNF-α e IL-6 — che danneggiano i neuroni circostanti e amplificano il ciclo degenerativo.
L'esperimento della sostituzione: risultati nei modelli murini
La ricerca più promettente in questo campo ha esplorato la possibilità di eliminare selettivamente la microglia senescente e sostituirla con versioni giovani, prodotte in laboratorio a partire da cellule staminali ematopoietiche o da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC). La tecnica è complessa: per eliminare la microglia esistente senza danneggiare il resto del parenchima cerebrale, i ricercatori hanno utilizzato inibitori della via CSF1R (il recettore del fattore di sopravvivenza della microglia), che determinano la morte per apoptosi delle microglia residenti in pochi giorni.
Una volta creato lo spazio nel "nicho microgliale" cerebrale, le nuove cellule derivate da progenitori giovani vengono introdotte attraverso il torrente circolatorio o in modo diretto. In modelli murini di invecchiamento accelerato e di Alzheimer, questo intervento ha prodotto risultati notevoli: riduzione dell'infiammazione cerebrale sistemica, diminuzione dei livelli di citochine pro-infiammatorie, miglioramento della neurogenesi nell'ippocampo e, soprattutto, recupero statisticamente significativo delle prestazioni nei test di memoria spaziale e di apprendimento associativo. I topi sottoposti alla sostituzione microgliale mostravano curve di apprendimento paragonabili a quelle di animali giovani, rispetto ai controlli invecchiati non trattati.
La risoluzione cellulare: mappare il cervello con precisione senza precedenti
Il contesto in cui questa ricerca si inserisce è quello di una rivoluzione metodologica nella neuroscienze: la capacità di analizzare il cervello a risoluzione cellulare singola. Tecnologie come il sequenziamento dell'RNA a singola cellula (scRNA-seq) permettono oggi di caratterizzare il profilo molecolare di ogni singola microglia o neurone in un campione di tessuto cerebrale, identificando sottopopolazioni funzionalmente distinte che erano invisibili alle tecniche di analisi tradizionali.
Progetti come il Human Cell Atlas e il BRAIN Initiative Cell Census Network hanno già prodotto atlanti cellulari del cervello umano e murino di risoluzione senza precedenti, catalogando decine di sottotipi di microglia con proprietà di attivazione, localizzazione e funzione diverse. Questa granularità molecolare permette di identificare con precisione quali sottopopolazioni di microglia si trovano in stati patologici, aprendo la strada a terapie di editing genico — con CRISPR-Cas9 — mirate a ripristinare la funzione corretta delle cellule alterate senza eliminarle completamente.
Dalla ricerca preclinica alla clinica umana: sfide e prospettive
La traduzione dalla ricerca preclinica su topi alla terapia umana richiede il superamento di sfide considerevoli. La microglia umana differisce significativamente da quella murina per profilo di espressione genica, dinamiche di turnover e risposta alle citochine: le terapie efficaci nei modelli animali non si trasferiscono automaticamente all'uomo. Inoltre, l'eliminazione temporanea della microglia lascia il cervello senza protezione immunitaria interna per il periodo di transizione, con potenziali rischi di infezione o di attivazione di virus latenti come l'herpes zoster.
Diversi gruppi stanno lavorando a strategie alternative: invece della sostituzione completa, si punta a "ringiovanire" farmacologicamente le microglia esistenti attraverso molecole che rimuovono i marcatori epigenetici dell'invecchiamento (senolytics e senomorphics) o che ripristinano la via di segnalazione TREM2 compromessa. Il farmaco PLX5622, inibitore di CSF1R già usato nei modelli murini, è entrato in studi di fase preliminare per valutarne la sicurezza nell'uomo. Nel 2024, alcuni ricercatori dell'Università di Washington hanno annunciato la prima mappatura di tutte le microglia in un campione di cervello umano post-mortem con Alzheimer, identificando nove sottotipi distinti di microglia disfunzionale — un passo fondamentale verso terapie mirate.
L'inversione dell'invecchiamento cerebrale tramite cellule immunitarie giovani rappresenta una delle frontiere più affascinanti e promettenti della medicina del ventunesimo secolo. Non si tratta di fantascienza: i meccanismi molecolari sono identificati, i modelli animali sono incoraggianti e gli strumenti tecnologici per affrontare il problema umano stanno maturando rapidamente. Il cervello che si rinnova dall'interno potrebbe essere, nei prossimi decenni, non più un'utopia ma una terapia.
