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Illustrazione scientifica di microglia cerebrale giovane che ripristina la funzione neuronale

Sostituire le cellule immunitarie cerebrali invecchiate con versioni giovani prodotte in laboratorio potrebbe invertire il declino cognitivo. I test su modelli murini mostrano risultati sorprendenti: riduzione dell'infiammazione e recupero della memoria. Una scoperta che apre nuove prospettive nella lotta contro l'Alzheimer. LEGGI TUTTO L'ARTICOLO

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La microglia: il sistema immunitario del cervello
Il cervello è un organo immunologicamente privilegiato: la barriera emato-encefalica lo isola dal sistema immunitario periferico, e la sua sorveglianza interna è affidata a una classe di cellule specializzate chiamate microglia. Costituendo circa il 10-15% di tutte le cellule cerebrali, le microglia sono i macrofagi residenti del sistema nervoso centrale: pattugliano costantemente il parenchima cerebrale, eliminano detriti cellulari, potano le sinapsi non utilizzate, combattono agenti patogeni e regolano l'infiammazione locale.

A differenza di quasi tutte le altre cellule immunitarie, che vengono continuamente rimpiazzate dal midollo osseo, le microglia si stabiliscono nel cervello durante lo sviluppo embrionale e vi rimangono per tutta la vita dell'organismo, rinnovandosi attraverso lente divisioni cellulari locali. Questa longevità ha un costo: con l'invecchiamento, le microglia accumulano danni molecolari, perdono la loro morfologia ramificata caratteristica e diventano cronicamente attivate in uno stato infiammatorio persistente detto "microglia senescente". Questo stato alterato è oggi considerato uno dei principali motori del decadimento cognitivo associato all'età e delle neuroinfiammazioni croniche caratteristiche dell'Alzheimer e del Parkinson.

Neuroinfiammazione e Alzheimer: il ruolo centrale della microglia senescente
Nell'ultimo decennio, il paradigma dominante sull'Alzheimer è cambiato radicalmente. Per lungo tempo la malattia è stata interpretata quasi esclusivamente come il risultato dell'accumulo di placche beta-amiloidi e grovigli neurofibrillari di proteina tau nei neuroni. Questo modello ha guidato decenni di ricerca farmacologica mirata alla clearance dell'amiloide, con risultati clinici nel complesso deludenti: diversi anticorpi monoclonali anti-amiloide hanno ridotto le placche senza migliorare significativamente la cognizione nei pazienti.

La svolta interpretativa è arrivata dagli studi genetici: l'analisi del genoma di migliaia di pazienti con Alzheimer ha identificato numerose varianti di rischio in geni espressi quasi esclusivamente nelle microglia, tra cui TREM2, CR1 e CD33. Questa scoperta ha spostato l'attenzione degli immunologi verso il ruolo attivo delle microglia nell'avvio e nel mantenimento del processo neurodegenerativo. La microglia senescente non solo fallisce nel rimuovere le placche amiloidi, ma secerne attivamente citochine pro-infiammatorie — come IL-1β, TNF-α e IL-6 — che danneggiano i neuroni circostanti e amplificano il ciclo degenerativo.

L'esperimento della sostituzione: risultati nei modelli murini
La ricerca più promettente in questo campo ha esplorato la possibilità di eliminare selettivamente la microglia senescente e sostituirla con versioni giovani, prodotte in laboratorio a partire da cellule staminali ematopoietiche o da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC). La tecnica è complessa: per eliminare la microglia esistente senza danneggiare il resto del parenchima cerebrale, i ricercatori hanno utilizzato inibitori della via CSF1R (il recettore del fattore di sopravvivenza della microglia), che determinano la morte per apoptosi delle microglia residenti in pochi giorni.

Una volta creato lo spazio nel "nicho microgliale" cerebrale, le nuove cellule derivate da progenitori giovani vengono introdotte attraverso il torrente circolatorio o in modo diretto. In modelli murini di invecchiamento accelerato e di Alzheimer, questo intervento ha prodotto risultati notevoli: riduzione dell'infiammazione cerebrale sistemica, diminuzione dei livelli di citochine pro-infiammatorie, miglioramento della neurogenesi nell'ippocampo e, soprattutto, recupero statisticamente significativo delle prestazioni nei test di memoria spaziale e di apprendimento associativo. I topi sottoposti alla sostituzione microgliale mostravano curve di apprendimento paragonabili a quelle di animali giovani, rispetto ai controlli invecchiati non trattati.

La risoluzione cellulare: mappare il cervello con precisione senza precedenti
Il contesto in cui questa ricerca si inserisce è quello di una rivoluzione metodologica nella neuroscienze: la capacità di analizzare il cervello a risoluzione cellulare singola. Tecnologie come il sequenziamento dell'RNA a singola cellula (scRNA-seq) permettono oggi di caratterizzare il profilo molecolare di ogni singola microglia o neurone in un campione di tessuto cerebrale, identificando sottopopolazioni funzionalmente distinte che erano invisibili alle tecniche di analisi tradizionali.

Progetti come il Human Cell Atlas e il BRAIN Initiative Cell Census Network hanno già prodotto atlanti cellulari del cervello umano e murino di risoluzione senza precedenti, catalogando decine di sottotipi di microglia con proprietà di attivazione, localizzazione e funzione diverse. Questa granularità molecolare permette di identificare con precisione quali sottopopolazioni di microglia si trovano in stati patologici, aprendo la strada a terapie di editing genico — con CRISPR-Cas9 — mirate a ripristinare la funzione corretta delle cellule alterate senza eliminarle completamente.

Dalla ricerca preclinica alla clinica umana: sfide e prospettive
La traduzione dalla ricerca preclinica su topi alla terapia umana richiede il superamento di sfide considerevoli. La microglia umana differisce significativamente da quella murina per profilo di espressione genica, dinamiche di turnover e risposta alle citochine: le terapie efficaci nei modelli animali non si trasferiscono automaticamente all'uomo. Inoltre, l'eliminazione temporanea della microglia lascia il cervello senza protezione immunitaria interna per il periodo di transizione, con potenziali rischi di infezione o di attivazione di virus latenti come l'herpes zoster.

Diversi gruppi stanno lavorando a strategie alternative: invece della sostituzione completa, si punta a "ringiovanire" farmacologicamente le microglia esistenti attraverso molecole che rimuovono i marcatori epigenetici dell'invecchiamento (senolytics e senomorphics) o che ripristinano la via di segnalazione TREM2 compromessa. Il farmaco PLX5622, inibitore di CSF1R già usato nei modelli murini, è entrato in studi di fase preliminare per valutarne la sicurezza nell'uomo. Nel 2024, alcuni ricercatori dell'Università di Washington hanno annunciato la prima mappatura di tutte le microglia in un campione di cervello umano post-mortem con Alzheimer, identificando nove sottotipi distinti di microglia disfunzionale — un passo fondamentale verso terapie mirate.

L'inversione dell'invecchiamento cerebrale tramite cellule immunitarie giovani rappresenta una delle frontiere più affascinanti e promettenti della medicina del ventunesimo secolo. Non si tratta di fantascienza: i meccanismi molecolari sono identificati, i modelli animali sono incoraggianti e gli strumenti tecnologici per affrontare il problema umano stanno maturando rapidamente. Il cervello che si rinnova dall'interno potrebbe essere, nei prossimi decenni, non più un'utopia ma una terapia.

 

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Il serpente di luce scende lungo la scalinata settentrionale di El Castillo durante l'equinozio

El Castillo, la piramide di Chichen Itza, è un calendario di pietra: i suoi 365 gradini totali corrispondono all'anno solare Maya. Durante gli equinozi, un preciso orientamento astronomico crea l'illusione di un serpente di luce che scende lungo la scalinata settentrionale, unendo architettura e cosmo. LEGGI TUTTO L'ARTICOLO

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Chichen Itza e la civiltà Itza: il contesto storico
Chichen Itza fu uno dei più importanti centri politici e religiosi della penisola dello Yucatan, con un periodo di massimo splendore compreso tra il 600 e il 1200 dopo Cristo. La città era governata dalla classe dirigente Itza, un gruppo di origine incerta — probabilmente proveniente dalla zona del Petén o dalle coste del Golfo — che fuse elementi della cultura Maya classica con influenze provenienti dall'altopiano centrale messicano, in particolare dalla tradizione Tolteca di Tula. Questa fusione culturale è visibile nell'architettura della città, che combina lo stile Puuc maya della penisola con elementi tipicamente tolteco-messicani come il serpente impiumato Quetzalcoatl (noto in Maya come Kukulcan), la figura del Chac Mool e le piattaforme decorate con teschi.

Al suo apice, Chichen Itza controllava un vasto territorio attraverso un sistema di alleanze e di controllo delle rotte commerciali che collegavano l'interno della penisola ai porti costieri. Il cenote sacro di Xtoloc e il Grande Cenote di sacrifici svolgevano funzioni rituali fondamentali e attiravano pellegrini da tutta la Mesoamerica. La città fu abbandonata progressivamente tra il XII e il XIII secolo dopo Cristo, per cause che gli studiosi attribuiscono a una combinazione di siccità prolungate, instabilità politica e pressione militare da parte delle città rivali.

La struttura di El Castillo: un orologio astronomico in pietra calcarea
El Castillo — il cui nome Maya è Kukulcan, "il serpente impiumato" — è una piramide a base quadrata con quattro scalinate simmetriche, alta circa 30 metri inclusa la piattaforma sommitale su cui sorge il tempio. La cifra che rende questa struttura unica nel mondo delle architetture precolombiane è il rapporto preciso tra la sua geometria e il calendario Maya: ciascuna delle quattro scalinate conta 91 gradini, per un totale di 364. Aggiungendo la piattaforma sommitale come ulteriore "gradino" simbolico, si ottiene la cifra di 365, identica al numero di giorni dell'anno solare.

Ogni facciata della piramide è divisa in nove terrazze da ciascun lato della scalinata, per un totale di diciotto sezioni per lato — numero che corrisponde ai diciotto mesi del calendario civile Maya (Haab') di 20 giorni ciascuno. I 52 pannelli decorativi presenti su ogni lato richiamano il ciclo di 52 anni del Calendario Rotondo Maya, nato dall'incastro tra il calendario civile Haab' di 365 giorni e il calendario rituale Tzolk'in di 260 giorni. L'intera struttura è dunque una rappresentazione tridimensionale del sistema di misurazione del tempo Maya, materializzata in pietra calcarea con una precisione che non ammette interpretazioni casuali.

Il serpente di luce: ingegneria astronomica e teatro rituale
Il fenomeno più celebre di El Castillo si verifica due volte l'anno, durante gli equinozi di primavera e d'autunno: al tramonto, la luce radente del sole proietta sette triangoli di luce e ombra lungo il corrimano della scalinata settentrionale. Questi triangoli, allineandosi progressivamente mentre il sole scende sull'orizzonte, creano l'effetto visivo di un corpo ondulato in movimento discendente che si congiunge con la testa del serpente scolpita in pietra alla base della scalinata. Il risultato è la simulazione del dio-serpente Kukulcan che discende dalla sommità del tempio verso la terra.

L'effetto dura circa quarantacinque minuti ed è visibile con massima nitidezza nei giorni immediatamente precedenti e successivi all'equinozio. L'orientamento della piramide fu stabilito con precisione tale da produrre deliberatamente questo effetto luminoso in corrispondenza del momento astronomico più significativo del calendario agricolo Maya. La scalinata settentrionale fu scelta perché si affaccia verso il cenote sacro a nord della piramide, suggerendo che il serpente di luce simulasse il viaggio rituale del dio delle acque verso la fonte sacra, fondamentale in un ambiente carsico dove l'acqua sgorga solo dai cenoti.

La piramide nascosta dentro la piramide
Nel 2016 e negli anni successivi, le indagini condotte dall'INAH (Instituto Nacional de Antropología e Historia) con tecnologie di scansione non invasiva — tra cui la tomografia a muoni e il georadar — hanno rivelato che El Castillo è in realtà la struttura più esterna di un sistema di tre piramidi sovrapposte costruite in epoche diverse. La struttura più interna, la più antica, misura circa 10 metri di altezza ed è stata datata al periodo Classico Maya, prima del 600 dopo Cristo.

Sopra di essa fu costruita una seconda piramide di dimensioni intermedie, scoperta già nel 1931 attraverso un tunnel di scavo che porta ancora oggi a una camera interna contenente un trono a forma di giaguaro dipinto di rosso con occhi di giada incrostata. Le recenti scansioni hanno rivelato anche la presenza di un cenote naturale di circa 20 metri di diametro direttamente sotto il centro della piramide, confermando l'ipotesi che i Maya costruissero i loro edifici sacri in corrispondenza di fonti d'acqua sotterranea considerate porte verso l'inframondo.

Il Grande Gioco della Palla e il complesso monumentale
El Castillo non è isolata: è il fulcro di un complesso monumentale che include il Grande Gioco della Palla — il più grande mai rinvenuto in Mesoamerica, con una pista lunga 168 metri — il Tempio dei Guerrieri, il Gruppo delle Mille Colonne, l'Ossario e il Caracol. Il Tempio dei Guerrieri è affiancato da una foresta di colonne scolpite con figure di guerrieri tolteco-maya e culmina con una statua del Chac Mool, il messaggero degli dei, che tiene sul ventre il piatto sacrificale destinato alle offerte.

Il Caracol — letteralmente "lumaca" in spagnolo, per la sua struttura a spirale interna — è una torre circolare su piattaforma rettangolare con aperture nelle pareti allineate ai punti di levata e tramonto di Venere nelle posizioni astronomiche più importanti per il calendario rituale Maya. Le finestre del Caracol definivano linee di osservazione precise per il calcolo dei cicli di Venere, pianeta associato al dio Kukulcan e fondamentale per la pianificazione di eventi bellici e rituali.

Patrimonio UNESCO e la pressione del turismo di massa
Chichen Itza fu iscritta nella Lista del Patrimonio dell'Umanità UNESCO nel 1988 ed è oggi uno dei siti archeologici più visitati del mondo, con oltre 2,5 milioni di turisti l'anno. Dal 2006 è vietato salire sulla piramide di El Castillo, decisione presa in seguito alla morte di una turista caduta dalla scalinata e al rapido degrado dei gradini causato dal passaggio quotidiano di migliaia di persone. Ogni equinozio attira decine di migliaia di visitatori, trasformando il fenomeno astronomico in un evento di massa che alimenta il dibattito sulla compatibilità tra valorizzazione culturale e conservazione fisica del sito.

El Castillo di Chichen Itza è la dimostrazione che la conoscenza astronomica può essere codificata in architettura con precisione millimetrica. Non è una piramide decorata di simboli: è essa stessa uno strumento astronomico, un calendario tridimensionale e un teatro rituale capace di sincronizzare il tempo umano con i cicli celesti. In questo risiede la sua grandezza permanente, al di là del turismo che oggi la circonda.