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Nel 1948 il cortisone fu somministrato per la prima volta a una paziente con artrite reumatoide grave alla Mayo Clinic, con risultati miracolosi. Kendall e Hench scoprirono che questo ormone della corteccia surrenale modula la trascrizione genica riducendo citochine pro-infiammatorie. Nobel 1950. Rivoluzione immunologica. LEGGI TUTTO L'ARTICOLO
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La corteccia surrenale: un enigma endocrinologico degli anni Trenta
Le ghiandole surrenali sono piccoli organi triangolari posti sopra i reni, composte da due parti con funzioni distinte: la midollare interna (che produce adrenalina) e la corteccia esterna (che produce ormoni steroidei). Negli anni Trenta, gli endocrinologi sapevano che la rimozione chirurgica delle ghiandole surrenali causava morte rapida in animali da laboratorio, suggerendo che la corteccia surrenale produceva sostanze essenziali alla vita. Ma nessuno sapeva esattamente quali fossero queste sostanze né come funzionassero. Edward Kendall, biochimico alla Mayo Clinic di Rochester, Minnesota, intraprese un programma sistematico di estrazione e purificazione di composti dalla corteccia surrenale di bovini macellati. Tra il 1935 e il 1948, il suo team isolò circa 30 composti steroidei distinti, denominati "Composto A", "Composto B" e così via. Il Composto E, successivamente chiamato cortisone, sembrava particolarmente interessante ma la sintesi chimica richiedeva processi complessi di 36 passaggi, rendendolo troppo costoso per la sperimentazione clinica su larga scala.
Philip Hench e l'intuizione clinica: l'artrite migliorava durante la gravidanza
Philip Hench era un reumatologo clinico alla Mayo Clinic che da anni osservava un fenomeno curioso: molte pazienti con artrite reumatoide grave sperimentavano remissioni spontanee durante la gravidanza, con i sintomi che ritornavano dopo il parto. Hench ipotizzò che la gravidanza producesse qualche "sostanza X" antiinfiammatoria naturale. Collaborando con Kendall, speculò che la sostanza X potesse essere uno degli ormoni della corteccia surrenale, che si sa essere elevati durante la gravidanza. Nel 1948, grazie a finanziamenti della Merck che aveva sviluppato un metodo di sintesi più efficiente del cortisone partendo dalla bile bovina, Hench e Kendall ottennero abbastanza cortisone per un trial clinico. Il 21 settembre 1948, una paziente di 29 anni con artrite reumatoide grave, costretta a letto e incapace di camminare, ricevette la prima iniezione di cortisone.
Il miracolo del 1948: dalla paralisi alla mobilità in 72 ore
I risultati furono drammatici e quasi immediati. Entro 48-72 ore dalla prima iniezione, la paziente era in grado di camminare senza assistenza, il gonfiore articolare era drasticamente ridotto, e il dolore era quasi scomparso. Hench documentò il caso con fotografie e filmati che mostravano la trasformazione: da una donna immobilizzata dal dolore a una persona che poteva muoversi normalmente. La notizia della scoperta si diffuse rapidamente nella comunità medica. Ulteriori pazienti furono trattati con risultati simili. La remissione non era permanente: i sintomi ritornavano quando il trattamento veniva interrotto, indicando che il cortisone non curava la malattia ma sopprimeva i sintomi controllando l'infiammazione. Tuttavia, per pazienti che vivevano in dolore cronico debilitante, anche una soppressione sintomatica era rivoluzionaria. La scoperta fu pubblicata nel 1949 su Mayo Clinic Proceedings e valse a Hench e Kendall (insieme a Tadeus Reichstein, che aveva lavorato indipendentemente sulla chimica degli steroidi surrenali) il Premio Nobel per la Fisiologia o Medicina nel 1950.
Il meccanismo d'azione: modulare la trascrizione genica e sopprimere le citochine
Il cortisone e i corticosteroidi correlati (prednisone, desametasone, idrocortisone) funzionano attraverso un meccanismo molecolare complesso. Essendo molecole lipofile (solubili nei grassi), attraversano facilmente le membrane cellulari ed entrano nel citoplasma, dove si legano a recettori specifici chiamati recettori glucocorticoidi. Il complesso ormone-recettore si trasferisce nel nucleo cellulare e si lega a specifiche sequenze di DNA, modificando la trascrizione di centinaia di geni. Gli effetti principali sono: riduzione della produzione di citochine pro-infiammatorie come interleuchina-1, interleuchina-6, TNF-alfa, che sono i mediatori dell'infiammazione e del dolore nelle malattie autoimmuni; inibizione dell'attività dei linfociti T e B, cellule del sistema immunitario che nelle malattie autoimmuni attaccano erroneamente i tessuti del corpo; stabilizzazione delle membrane cellulari riducendo il rilascio di enzimi lisosomiali che danneggiano i tessuti. Il risultato netto è una potente soppressione della risposta immunitaria e infiammatoria.
Applicazioni cliniche: da artrite a asma, lupus e trapianti
Dopo il 1950, il cortisone e i suoi derivati furono rapidamente adottati per trattare una vasta gamma di condizioni. L'artrite reumatoide fu la prima applicazione, seguita da altre malattie autoimmuni come lupus eritematoso sistemico, sclerosi multipla, malattia di Crohn, colite ulcerosa. L'asma grave e le allergie croniche rispondono ai corticosteroidi per inalazione o sistemici. Le malattie dermatologiche infiammatorie (eczema, psoriasi) sono trattate con creme a base di corticosteroidi topici. Forse l'applicazione più critica è nei trapianti d'organo: i corticosteroidi sono parte dei regimi immunosoppressivi che prevengono il rigetto del tessuto trapiantato, permettendo a milioni di persone di vivere con reni, cuori, fegati e polmoni donati. Nella medicina d'emergenza, i corticosteroidi salvano vite trattando shock anafilattico, edema cerebrale, crisi asmatiche acute.
Gli effetti collaterali: il prezzo dell'immunosoppressione
L'entusiasmo iniziale per il cortisone fu temperato dalla scoperta, negli anni Cinquanta, che l'uso prolungato causava effetti collaterali gravi. Poiché i corticosteroidi imitano gli ormoni surrenali naturali, la somministrazione esterna sopprime la produzione endogena attraverso feedback negativo sull'asse ipotalamo-ipofisi-surrene: l'interruzione brusca del trattamento può causare insufficienza surrenalica acuta potenzialmente letale. L'uso cronico causa: osteoporosi (riduzione della densità ossea), aumento di peso e ridistribuzione del grasso corporeo (facies cushingoide), ipertensione, diabete indotto da steroidi, suscettibilità aumentata alle infezioni per immunosoppressione, ulcere gastriche, cataratta e glaucoma. Per questo i medici cercano sempre di usare la dose minima efficace per il minor tempo possibile, e di combinare i corticosteroidi con altri farmaci per ridurre la dipendenza.
La scoperta del cortisone rappresenta uno dei momenti fondativi dell'immunologia moderna. Prima del 1948, il sistema immunitario era visto come difesa contro i patogeni esterni: l'idea che potesse attaccare il corpo stesso (autoimmunità) era controversa. Il successo del cortisone nell'artrite reumatoide confermò che molte malattie croniche erano causate da iperattività immunitaria, non da infezioni. Questa comprensione aprì la strada a decenni di ricerca immunologica che portò allo sviluppo di farmaci biologici come gli anticorpi monoclonali, ai trapianti d'organo di routine, alla comprensione delle allergie e dell'asma. Ma portò anche a una lezione dura: modulare il sistema immunitario è sempre un compromesso. Troppo sistema immunitario e ti distruggi da solo; troppo poco e muori di infezioni. Trovare l'equilibrio è l'arte della medicina immunologica, un'arte che Hench e Kendall iniziarono a insegnare 75 anni fa in una stanza della Mayo Clinic.
